Strokovna zdravstveno vzgojna revija

Večino bolnikov z malignimi limfomi prej ali slej v poteku bolezni zdravimo z osnovnima metodama zdravljenja – tj. s sistemsko terapijo (citostatsko terapijo in/ali biološko/tarčno terapijo) in obsevanjem z ionizirajočimi žarki. Zadnja leta se pri obravnavanju bolnikov z indolentnimi in agresivnimi ne-Hodgkinovimi limfomi vse bolj uveljavlja posebna oblika biološke terapije. To so monoklonska protitelesa, ki so sposobna vezave na značilne strukture na membranah B- (nekatera pa tudi T-) celičnih limfomov. 5

Biološka zdravila so relativno manj toksična


Maligni limfomi so heterogena skupina novotvorb limfatičnega tkiva. Limfatično tkivo vključuje primarne ali centralne limfatične organe ter sekundarna oziroma periferna limfatična tkiva. Primarna limfatična organa sta kostni mozeg (pri odraslem človeku je aktivni kostni mozeg v vretencih, rebrih, lobanji, medeničnih kosteh, začetnih delih stegnenic in nadlahtnic) in priželjc (leži v sprednjem medpljučju). V primarnih limfatičnih organih se nahajajo predstopnje limfatičnih celic, ki tu zorijo do stopnje, ko so sposobne izvrševati svojo funkcijo v odgovor na antigen. Iz primarnih limfatičnih organov zrele celice prehajajo v sekundarna limfatična tkiva, kjer prepoznavajo različne antigene. K sekundarnim limfatičnim tkivom prištevamo bezgavke (limfne žleze), vranico in limfatično tkivo, ki se nahaja v sluznicah (npr. žrela, prebavil, pljuč). Bezgavke so razporejene po vsem telesu, tako da se vanje steka limfa (mezgovnica), ki prinaša antigene iz vseh organov. Bezgavke so sestavljene iz ovojnice, skorje, sredice in sinusov. Vranica leži v levem zgornjem kvadrantu trebuha in je sestavljena iz rdeče pulpe, ki deluje kot filter za antigene in krvne celice, ter bele pulpe, ki ima podobno zgradbo kot bezgavke.

Limfomi so klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste B, T ali naravnih celic ubijalk (NK – natural killers). Glede na izvor maligne celice, histološko sliko, klinično sliko, potek in prognozo delimo maligne limfome na:

  • Hodgkinovo bolezen oziroma Hodgkinov limfom (HL)
  • ne-Hodgkinove limfome (NHL)

Maligni limfomi so redki raki – predstavljajo približno 2,5 do 5 odstotkov vseh malignomov. Nekoliko pogosteje se pojavljajo pri moških. Incidenca ne-Hodgkinovih limfomov variira od 3,7 do 15,5/100.000 prebivalcev, incidenca Hodgkinovega limfoma pa od 0,4 do 3,7/100.000 prebivalcev glede na geografsko lego. V ZDA in zahodnih evropskih državah prevladujejo B-celični limfomi, ki predstavljajo od 85 do 90 odstotkov vseh NHL. Enako velja za Slovenijo. Najpogostejša histološka podtipa NHL sta difuzni velikocelični B-limfom in folikularni limfom, ki sta v letu 2004 predstavljala 34,9 oziroma 16,4 odstotka vseh novoodkritih NHL v Sloveniji. Pogostnost zbolevanja za ne-Hodgkinovimi limfomi iz leta v leto narašča. V obdobju od leta 1975 do 1991 je v ZDA naraščala za 3,6 odstotka, v obdobju od leta 1991 do 2003 pa za 0,4 odstotka na letni ravni. V Sloveniji je bila incidenca NHL v obdobju 2000-2004 za 22,1 odstotka višja kot v obdobju od leta 1995 do 1999, napovedan je porast incidence v letu 2007 glede na obdobje 2000-2004 za 9,7 odstotka. Pogostnost zbolevanja za Hodgkinovim limfomom ostaja že dlje časa v grobem enaka. Za Hodgkinovim limfomom najpogosteje zbolevajo mladi odrasli od 15. do 34. leta in starejši odrasli po 50. letu starosti. Pogostnost zbolevanja pri ne-Hodgkinovih limfomih narašča ekspotencionalno s starostjo med 20. in 79. letom. Letno obravnavamo v Sloveniji že več kot 400 bolnikov z novoodkritimi limfomi in po podatkih Registra raka za Slovenijo je v letu 2004 zbolelo 390 bolnikov za ne-Hodgkinovimi limfomi (število bolnikov vključuje bolnike s plazmocitomom in kronično limfatično levkemijo, ne pa bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo, ki jih je bilo v letu 2004 23) in 46 bolnikov za Hodgkinovim limfomom.

NASTANEK LIMFOMOV

Vzroki za nastanek limfomov ostajajo pri večini oblik neznani, vendar pri nekaterih podtipih obstaja vzročna povezava z virusnimi okužbami (Ebstein-Barrov virus pri endemičnem Burkittovem limfomu, humani T-limfocitotropni virus 1 pri limfomu T odraslih/levkemiji T odraslih...) ali z bakterijsko okužbo (Helicobacter pylori pri maltomu želodca). Pogosteje se pojavljajo pri bolnikih s pomanjkljivo imunsko odzivnostjo (prirojeno ali pridobljeno, kot na primer pri okužbi s HIV oziroma pri imunosupresivni terapiji po presaditvah organov). Nekatere študije omenjajo pogostejše pojavljanje malignih limfomov pri delavcih v kmetijstvu, morda zaradi večje izpostavljenosti pesticidom. Tudi razlaga pogostejšega pojavljanja limfomov v nekaterih redkih družinah še ni povsem dokončna. Lahko bi šlo za dedno nagnjenost k zbolevanju ali pa je vzrok izpostavljenost družinskih članov istemu dejavniku iz okolja. Na molekularni ravni so pri nastanku limfomov pogoste kromosomske translokacije. Posledica teh translokacij so največkrat združitve močnega promotorja (običajno za sintezo težkih verig imunoglobulinov) in strukturnih delov protoonkogenov (na primer bcl-2, myc). Zaradi tega pride do nenadzorovanega izražanja transkripcijskih faktorjev, ki silijo celice v nadaljnje delitve (na primer translokacija 8/14 pri Burkittovem limfomu) ali do nenadzorovanega izražanja zaviralcev apoptoze (na primer translokacija 14/18 pri folikularnem limfomu). Mutacije tumorskih supresorskih genov so na področju limfomov redkejše, največkrat jih zasledimo pri transformaciji v agresivnejšo obliko limfoma. Najpogosteje je mutiran p53, redkeje drugi tumorski supresorski geni (p16, p14).
Poleg osnovne delitve na Hodgkinove in ne-Hodgkinove limfome, se obe skupini po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije še naprej delita na posamezne podtipe – Hodgkinov limfom na štiri oblike klasičnega Hodgkinovega limfoma in tip nodularne limfocitne predominance, NHL pa najprej na B-celične in T- oziroma NK-celične lifmome, obe skupini pa še naprej na B- in T-celične nezrele (B- in T-celično limfoblastno levkemijo/limfom) in zrele podtipe (teh je skupno 27 različnih podtipov). Sum na maligni limfom lahko pri bolniku postavimo s tankoigelno punkcijo povečanih bezgavk ali drugih tkiv (na primer povečanega mandlja, tumorja v trebuhu, spremembe v jetrih...), za dokončno potrditev diagnoze in opredelitev tipa limfoma po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije pa je nujna histološka preiskava v celoti odstranjene bezgavke oziroma reprezentativnega vzorca obolelega organa, ki jo mora opraviti izkušen hematopatolog. Presejalnih preiskav na področju malignih limfomov (z izjemo že omenjene diagnostične tankoigelne punkcije povečanih bezgavk) ni.

ZDRAVLJENJE

Ko pri bolniku potrdimo in opredelimo limfom (oziroma že hkrati s tem), moramo ugotoviti tudi, kako razširjena je bolezen – tj. določiti stadij bolezni. Po opravljenih preiskavah bolnika zdravimo glede na ugotovljeni tip bolezni, njeno razširjenost (klinični stadij bolezni) in bolnikovo stanje zmogljivosti, upoštevamo morebitne prognostične kazalce. Pri vsakem bolniku se o zdravljenju odločamo individualno. Večino bolnikov z malignimi limfomi prej ali slej v poteku bolezni zdravimo z obema osnovnima metodama zdravljenja – tj. s sistemsko terapijo (citostatsko terapijo in/ali biološko/tarčno terapijo) in z obsevanjem z ionizirajočimi žarki. Citostatike bolnik prejema v obliki infuzij ali v obliki tablet. Pri sodobnem citostatskem zdravljenju bolnik običajno prejema kombinacije citostatikov (in le redko en sam citostatik) po določenih shemah v točno določenem časovnem zaporedju (krogi citostatske terapije). Kot najbolj učinkoviti pri zdravljenju limfomov so se izkazali antraciklinski antibiotiki (doksorubicin in epidoksorubicin, manj daunorubicin), alkilirajoči citostatiki (ciklofosfamid, ifosfamid, klorambucil, dakarbazin, karmustin, mekloretamin), vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin, manj vindezin) pa tudi druge protitumorske učinkovine, kot je prokarbazin, inhibitor topoizomeraze II etopozid, neantraciklinski protitumorski antibiotik bleomicin, antimetabolit fludarabin in kortikosteroidi (metilprednizolon). Pri najbolj agresivnih oblikah limfomov v citostatske sheme vključujemo tudi druge antimetabolite (antagonist folne kisline metotreksat v visokih odmerkih, ki dobro prodira preko hematoencefalne bariere, citozin arabinozid, merkaptopurin in tiogvanin).
Zadnja leta se pri obravnavanju bolnikov z indolentnimi in agresivnimi ne-Hodgkinovimi limfomi vse bolj uveljavlja posebna oblika biološke terapije. Kot zdravilo v teh primerih uporabljamo monoklonska protitelesa, ki so sposobna vezave na značilne strukture na membranah B- (nekatera pa tudi T-) celičnih limfomov (rituksimab – protitelo proti determinanti CD20, alemtuzumab – protitelo proti determinanti CD52) Takšna protitelesa apliciramo v obliki infuzij in so učinkovita bodisi samostojno, še bolj pa v kombinaciji s citostatiki.

OBSEVANJE

Obsevanje z ionizirajočimi žarki postaja na področju limfomov vse bolj dopolnilno zdravljenje po zaključenem sistemskem zdravljenju. Kot edina oblika zdravljenja ostaja samo v primeru lokaliziranih indolentnih limfomov. Posebna oblika zdravljenja bolnikov z limfomi je visokodozna kemoterapija/obsevanje s presaditvijo kostnega mozga oziroma perifernih matičnih celic. Za takšno zdravljenje, ki pomeni nadaljevanje konvencionalnega zdravljenja, se odločimo razmeroma redko, in sicer pri mlajših bolnikih brez spremljajočih bolezni, ki imajo prognostično zelo neugodne oblike limfoma ali pa se je bolezen ponovila. Bolniku po visokodozni terapiji lahko vračamo njegove lastne krvotvorne matične celice (avtologna presaditev) ali tuje (vendar čimbolj skladne) krvotvorne matične celice (alogena presaditev). Pomen kirurškega zdravljenja bolnikov z limfomi je tako rekoč zanemarljiv, pač pa kirurški poseg pomembno prispeva k postavitvi diagnoze (odstranitev bezgavke za histološko preiskavo).

BIOLOŠKA ZDRAVILA

Skupina bioloških zdravil za zdravljenje raka vključuje tarčna zdravila in imunomodulatorje. Z biološkimi zdravili poskušamo vzpostaviti t.i. biološki nadzor nad razvojem raka oziroma zmanjšati ali preprečiti delovanje promotorjev rakave bolezni, ki omogočajo rast tumorja, prodiranje v druga tkiva in metastaziranje. Delovanje večine običajnih kemoterapevtikov (citostatikov) temelji na preprečevanju delitve celic, zaradi česar so poleg rakastih celic prizadete tudi normalne celice, zlasti tiste, ki se hitro delijo (na primer celice kostnega mozga in sluznic). Cilj pri iskanju primernega zdravila je zato poiskati tisto učinkovino, ki kar najbolj zavira delitev rakastih celic, a le minimalno vpliva na zdrave celice. Šele nagel napredek pri poznavanju biologije (normalne in rakaste) celice in dejavnikov, ki v rakasti celici nadzirajo njeno rast, je omogočil nov pristop k oblikovanju bolj selektivnih protitumorskih učinkovin. Te nove učinkovine izrabljajo razlike med normalnimi in rakastimi celicami in so usmerjene proti znanim tarčam znotraj in v okolici rakaste celice. Kot primerne tarče štejejo vsi tisti dejavniki (procesi), ki so v rakastih celicah drugačni kot v normalnih celicah in so pomembno vpleteni v delitev rakastih celic, njihovo prodiranje v druga tkiva in metastaziranje. Nova odkritja s področja biologije rakaste celice so omogočila vpogled v procese apoptoze, nadzora celičnega ciklusa, angiogeneze, metastaziranja, prenosa signalov znotraj celice, diferenciacije, pa tudi v delovanje površinskih celičnih receptorjev in delovanje rastnih dejavnikov. Na osnovi teh spoznanj so razvili protitumorske učinkovine, ki blokirajo receptorje za rastne dejavnike, preprečujejo delovanje onkogenov, zaustavljajo celični ciklus, povrnejo zmožnost sprožanja apoptoze, zavirajo angiogenezo, povrnejo delovanje tumorskih supresorskih genov in selektivno uničujejo tumorske celice, ki vsebujejo nenormalne (mutirane) gene.

TARČNA ZDRAVILA

Tarčna zdravila se v veliki meri razlikujejo od klasičnih kemoterapevtikov. Oblikovana so z namenom, da specifično učinkujejo na molekule, ki nastajajo izključno v rakastih celicah ali je njihovo izražanje v rakastih celicah spremenjeno. S tem naj tarčna zdravila ne bi poškodovala normalnih celic. Tarčna zdravila uvrščamo v kategorije glede na vrsto zdravljenja (protitelesa, male molekule, genska terapija itd.) in na osnovi pristopov k oblikovanju tarčnih zdravil.

Zdravljenje, usmerjeno v delovanje (funkcijo) molekul ali celičnih poti

Gre za pristop, katerega namen je ponovno vzpostaviti normalno delovanje oziroma izničiti nenormalno delovanje okvarjene molekule ali poti v tumorski celici. To je mogoče z rekonstitucijo normalne molekule, zavoro tvorbe nenormalne molekule in izničenjem ali spreminjanjem na novo pridobljene funkcije. Nekatere tovrstne tarčne terapije tako delujejo na določene celične poti – signalne poti, angiogenezo, razgradnjo proteinov, imunomodulatorje.Signalne poti v celici so pomembne tako za komuniciranje celice z njeno okolico kot tudi za normalne fiziološke procese v sami celici. Normalno delujoče signalne poti so ključne za celično proliferacijo, diferenciacijo, za celično staranje in apoptozo. Signale na celični površini sproži interakcija molekul ligandov (kot so hormoni, citokini in rastni dejavniki) s celičnimi receptorji. Ti receptorji prenašajo signal preko zapletene mreže molekul do jedra, ker sproži transkripcijo določenih genov, tako da nastanejo molekule, ki so odgovorne za celični odgovor na zunanji signal. V rakastih celicah so signalne poti spremenjene zaradi mutacij v genih, ki kodirajo posamezne komponente signalnih poti. Posledice spremenjenih signalnih poti se izražajo kot nenadzorovana proliferacija ali zavora apoptoze. Tarčna terapija, usmerjena proti tako spremenjenim komponentam signalnih poti, je zato ključna pri zdravljenju rakastih bolezni. Angiogeneza je ključna pri razvoju tumorjev, saj ti izkoriščajo fiziološki proces, da si zagotovijo ustrezno okolje za rast. Protitumorski učinek antiangiogenezne terapije obsega delovanje na okolje tumorske celice, sedanji pristop pa prvenstveno temelji na delovanju na tarčne molekule, vpletene v regulacijo angiogeneze. Razgradnja proteinov je eden od mehanizmov, preko katerega potekata nadzor in uravnavanje delovanja celice. Delovanje številnih ključnih proteinov, vpletenih v nadzor celičnega ciklusa, apoptozo in angiogenezo, je uravnavano preko hitrosti njihove razgradnje. S tarčno terapijo lahko vplivamo na regulacijo znotrajcelične razgradnje proteinov, kar posledično sproži apoptozo.

Zdravljenje, usmerjeno proti malignemu fenotipu

Gre za pristop, usmerjen proti fenotipu rakaste celice, pri čemer je propadanje malignih celic bolj rezultat nespecifičnih mehanizmov kot pa delovanja na specifične poti v rakasti celici. Tovrstne terapije vključujejo monoklonska protitelesa, imunotoksine, imunokonjugate in tumorske vakcine. Monoklonalna protitelesa proti nereceptorskim proteinom so usmerjena proti specifičnim površinskim antigenom, vendar ne z namenom zaviranja signalne poti, temveč z namenom sprožiti neposreden citotoksični učinek. Uporabljamo jih samostojna ali kot prenašalce za celične toksine, radionuklide ali kemoterapevtike. Imunotoksini so rekombinantni produkti, sestavljeni iz imunsko zmožne molekule in toksina.

Imunomodulatorji

Imunomodulatorji so snovi, ki oponašajo, povečujejo, spodbujajo, zavirajo ali kako drugače spreminjajo odziv gostitelja na rakavo bolezen. Vključujejo podporne dejavnike za delovanje kostnega mozga in druge imunomodulatorje, kot so interlevkini in interferoni.

Biološka zdravila pri zdravljenju limfomov

Uporaba bioloških zdravil na področju zdravljenja limfomov je za zdaj omejena predvsem na uporabo dveh registriranih monoklonskih protiteles, to je rituksimaba – protitelo proti determinanti CD20, ter alemtuzumaba – protitelo proti determinanti CD52. Obe protitelesi sta se izkazali kot učinkoviti tako samostojno kot v kombinaciji s citostatiki pri določenih podtipih limfomov. V prihodnosti lahko pričakujemo nova zdravila, predvsem humanizirane oblike protiteles proti determinanti CD20, protitelesa proti drugim determinantam, ki so značilne za posamezne histološke tipe limfomov (CD22, CD23, CD80, HLA-DR pri B-celičnih limfomih, CD4/8 in CD25 pri T-celičnih limfomih), registracijo zaviralca proteasoma bortezomiba tudi na področju limfomov, zaviralce histonske deacetilaze... Glavna prednost bioloških zdravil je njihova relativno manjša toksičnost (zaradi bolj ciljanega delovanja na rakaste/limfomske celice) v primerjavi s citostatiki ali obsevalnim zdravljenjem, ki nespecifično poškodujejo vsa tkiva, zlasti tista, kjer se celice hitro delijo. Tudi slabosti bioloških zdravil je kar nekaj – večinoma samostojno niso dovolj učinkovita in jih moramo kombinirati s citostatsko terapijo, pogosto povzročajo alergične reakcije ob aplikacijah, njihovo delovanje ni tako zelo ciljano, da ne bi poškodovala limfomskim celicam podobnih zdravih limfocitov, posledica česar so lahko izjemno hude (tudi smrtne) okužbe, nenazadnje je njihova slabost tudi visoka cena.

Informiranost bolnikov

Ker je zdravljenje bolnikov z limfomi precej zahtevno (zlasti v dobi bioloških zdravil), je zelo pomembno, da o svoji bolezni vedo čim več. Pri tako informiranih bolnikih z lahkoto vzpostavimo dobro sodelovanje, ki bo odločilno vplivalo na izid zdravljenja. Največ lahko naredimo z ustreznim seznanjanjem javnosti o tem, kaj sploh je rak, kakšni so opozorilni simptomi in znaki, o naraščanju incidence raka, o možnosti zbolevanja tudi pri mladih ljudeh, o ugodnejšem izidu zdravljenja v primeru zgodnjega odkritja bolezni... Pri tem je treba zajeti populacijo vseh starosti. Samo informirani bolniki bodo namreč pravočasno poiskali nasvet pri osebnem zdravniku. Hkrati moramo poskrbeti tudi za stalno izobraževanje zdravnikov, predvsem vseh tistih, ki se srečujejo z onkološkimi bolniki. Mednje vsekakor spadajo prav osebni zdravniki.

Doc.dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. spec.inter. med.
Onkološki inštitut Ljubljana